Giải Nobel Y học năm 2001
Bs Nguyễn Triển
 

 

Hartwell Hunt Nurse

 

Giải Nobel y học v sinh l học năm 2001 được trao cho ba nh khoa học, một người Mỹ v hai người Anh, về cng trnh nghin cứu những yếu tố điều ha then chốt trong chu trnh tế bo, c thể dẫn đến những trị liệu mới đối với ung thư v v u no. Leland H. Hartwell (62 tuổi) thuộc Trung tm Nghin cứu Ung thư Hutchinson (Seatle, Hoa Kỳ), R. Timothy Hunt (58 tuổi) v Paul M. Nurse (52 tuổi) thuộc Quỹ Nghin cứu Ung thư Hong gia (Anh) đ c những khm ph căn bản c thể mở ra những bước đi mới trong nghin cứu ung thư. Dưới đy l tm tắt về cng trnh nghin cứu của ba nh khoa học ny.

 

Mọi sinh vật được cấu tạo bởi những tế bo v những tế bo ny sinh sản bằng cch tự phn cắt. Một người trưởng thnh c khoảng 100.000 tỉ tế bo, tất cả đều bắt nguồn từ một tế bo duy nhất l tế bo non thụ tinh. Ngay cả nơi người đ trưởng thnh cũng c hằng h sa số tế bo phn cắt lin tục khng ngừng để thay thế những tế bo chết. ể c thể phn chia, tế bo phải gia tăng kch thước, chp sao y  bộ gen rồi truyền một cch chnh xc cho những tế bo con . Tất cả những qu trnh được phối hợp thnh một chu trnh tế bo. 

Ba người được giải thưởng Nobel v L sinh/ Y khoa của năm ny đ c những khm ph chủ yếu trong cơ chế kiểm sot chu trnh tế bo. Họ đ pht hiện ra những phn tử chủ chốt điều ha chu trnh tế bo ở mọi sinh vật c nhn chuẩn (eukaryotic), bao gồm nấm men, thực vật, động vật v người. Những khm ph cơ bản về Sinh ha c một tc động to lớn trn mọi vấn đề lin quan đến sự trưởng thnh của tế bo. Những kết quả của sự nghin cứu n đ cho php hiểu biết thm những sự sai st của bộ gen trong những tế bo ung thư v c thể mở ra cho ta  những đường lối mới để điều trị những chứng bệnh thuộc về ung thư.

Leland Hartwell (sinh năm 1939) đ khm ph một loại gen đặc biệt kiểm sot chu trnh tế bo. Một trong những gen đ l "gen khởi động" c vai tr trung tm trong việc kiểm sot bước đầu tin trong chu trnh mỗi tế bo. Hartwell đ đề xuất khi niệm "điểm kiểm sot" ("checkpoint"), dẫn đến gần sự hiểu biết mới mẻ về chu trnh tế bo 

Paul Nurse (sinh năm 1949) Imperial Cancer Research Fund, London, đ pht hiện bằng cc phương php di truyền v sinh học phn tử, một trong những yếu tố chủ chốt cho sự điều ha chu trnh tế bo.  l những kinase ty thuộc vo chu trnh (CDK : Cyclin Dependent Kinase). Những Kinase lm hoạt động chu trnh tế bo do một phản ứng ha học (sự phosphoryl ha) với những protine khc. ng đ chứng minh rằng chức năng của CDK được bảo ton trong suốt qu trnh tiến ha.

Timothy Hunt (sinh năm 1943) Imperial Cancer Research Fund, London, được giải thưởng nhờ khm ph được cc cyclin, l protein điều ha hoạt động CDK. ng đ lm nổi bật sự phn hủy của cc Kinase khi phn bo, một cơ chế được xc nhận l thiết yếu trong sự điều ha của chu trnh tế bo 

Cc giai đoạn trong chu trnh tế bo

Chu trnh tế bo gồm một số giai đoạn (xem hnh). Giai đoạn đầu (G1) tế bo tăng trưởng v lớn dần. Khi đ đạt một kch thước nhất định, n sẽ bước vo giai đoạn tổng hợp DNA kế tiếp (S). Tế bo nhn đi vật liệu di truyền v mỗi NST được tạo thm một bản sao. Trong giai đoạn tiếp theo (G2), tế bo kiểm tra sự hon tất nhn đi DNA v chuẩn bị phn bo (gin phn, M) rồi chia thnh hai tế bo con. Qua cơ chế ny, cc tế bo con nhận những bộ NST y hệt nhau. Sau khi phn chia, tế bo quay trở lại giai đoạn G1 v hon tất một chu trnh.

Thời gian của mỗi chu trnh thay đổi ty từng loại tế bo. Chu trnh của đa số tế bo loi c v ko di từ 10 đến 30 giờ. Cc tế bo trong giai đoạn đầu (G1) khng phải lc no cũng đi suốt chu trnh. Thay v vậy, chng c thể thot ra khỏi chu trnh v đi vo giai đoạn nghỉ (G0).

Cc giai đoạn khc nhau trong chu trnh tế bo. Trong giai đoạn đầu (G1) tế bo tăng trưởng. Khi đ đạt một kch thước nhất định, sẽ bước vo giai đoạn tổng hợp DNA (S) l lc m số nhiễm sắc thể (NST) được nhn đi. Trong giai đoạn kế tiếp (G2), tế bo chuẩn bị phn chia. Trong lc gin phn (M), cc NST tch ra v tụ tập về cc tế bo con với hai bộ NST y hệt nhau. Tiếp đ, tế bo trở lại giai đoạn G1 v hon tất chu trnh tế bo.

Sự kiểm sot chu trnh

ối với tất cả cc sinh vật c tế bo nhn chuẩn, điều cần thiết l cc giai đoạn phải diễn tiến theo đng thứ tự, v giai đoạn ny kết thc th giai đoạn kế tiếp mới bắt đầu. Nếu khng sẽ dẫn đến những biến đổi ở NST (mất một phần hoặc ton bộ NST, hai bộ NST ở tế bo con khng giống nhau). Những thay đổi ny thường thấy ở tế bo ung thư.

Trong y học v sinh học, điều quan trọng l cần hiểu được chu trnh tế bo được kiểm sot như thế no. Cc cng trnh đoạt giải Nobel năm nay chnh l những khm ph ở mức độ phn tử về cch điều khiển tế bo đi từ giai đoạn ny sang giai đoạn khc trong chu trnh tế bo.

Cc gen điều khiển chu trnh tế bo nấm men

Cuối thập nin 1960, Leland Hartwell đ bắt đầu nghin cứu chu trnh tế bo bằng phương php di truyền. ng dng m hnh tế bo men bnh m Saccharymyces cerevisiae. Trong những năm 70-71, ng đ pht hiện hơn một trăm gen chuyn can dự vo việc kiểm sot chu trnh tế bo, được gọi l gen chu trnh phn bo (gen CDC). Một trong những gen đ, được Hartwell đặt tn l CDC28, kiểm sot bước đầu tin trong sự tiến triển từ giai đoạn G1, do đ cn được gọi l "gen khởi động".

Ngoi ra, Hartwell đ nghin cứu độ nhạy của tế bo nấm men với phng xạ. Trn cơ sỡ những nghin cứu của mnh, ng đề ra khi niệm điểm dừng, nghĩa l chu trnh tế bo sẽ dừng lại khi DNA bị hư hỏng. Mục đch của việc đ l gip c thời gian sữa chữa DNA trước khi tế bo tiếp tục giai đoạn kế tiếp trong chu trnh. Sau đ, Hartwell đ mở rộng khi niệm điểm dừng để gộp cả những sự kiểm sot bảo đảm cho cc giai đoạn diễn ra đng thứ tự trong chu trnh.

Một nguyn l chung

Paul Nurse đi theo hướng tiếp cận của Hartwell bằng cch dng phương php di truyền để nghin cứu chu trnh tế bo. ng dng một loại nấm men khc, Schizzosaccharomyces pombe, lm m hnh nghin cứu. Khoảng giữa thập nin 70, Paul Nurse khm pha ra gen cdc2 trong S. pombe. ng chứng minh rằng gen ny c vai tr then chốt trong việc kiểm sot phn bo (chuyển từ giai đoạn G2 sang giai đoạn gin phn, M). Về sau, ng nhận thấy cdc2 c một vai tr tổng qut hơn. N giống với "gen khởi động" m Hartwell đ pht hiện trước đ trong tế bo men bnh m kiểm sot sự chuyển tiếp từ giai đoạn G1 sang S.

Gen cdc2 ny điều ha cc giai đoạn khc nhau của chu trnh tế bo. Năm 1997, Paul Nurse đ phn lập được gen tương ứng trn người v đặt tn l CDK1 (cyclin-dependent kinase 1) v n m ha một protein thuộc họ CDK. Nurse chứng minh rằng sự hoạt ha CDK phụ thuộc vo phản ứng phosphoryl-ha thuận nghịch, tức l phản ứng nối hoặc tch cc nhm phosphat với protein. Dựa vo đ, người ta đ pht hiện được nhiều phn tử CDK khc nhau trn người.

Việc pht hiện cyclin đầu tin

Tim Hunt đ pht hiện được phn tử cyclin đầu tin vo đầu những năm 1980. Cyclin l cc protein được hnh thnh v phn hủy trong mỗi chu trnh tế bo. ược gọi l cyclin v nồng độ của chng biến thin theo chu kỳ trong chu trnh tế bo. Cyclin gắn với phn tử CDK, qua đ điều ha hoạt động của CDK v chọn lọc cc protein để phosphoryl-ha. Sự phn hủy protein theo chu kỳ l cơ chế chung rất quan trọng kiểm sot chu trnh tế bo. Sau đ, Hunt cn pht hiện được cyclin trong cc loi khc v cũng nhận thấy cyclin đưực bảo ton trong khi tiến ha. Hiện nay, đ pht hiện được khoảng 10 cyclin khc nhau ở người.

ộng cơ v hộp số của chu trnh tế bo

Lượng phn tử CDK hằng định trong chu trnh tế bo nhưng hoạt tnh của chng thay đổi v chức năng điều ha của chng. CDK cng với cc cyclin điều khiển tế bo đi từ giai đoạn ny sang giai đoạn kế tiếp. Phn tử CDK c thể v như động cơ, cn cyclin l hộp số kiểm sot động cơ chạy ở tnh trạng khng tải hoặc đưa tế bo tiến ln trong chu trnh tế bo.

Tc động lớn của cc khm ph

Nhiều lĩnh vực nghin cứu y sinh học được hưởng lợi từ những khm ph cơ bản ny, c thể đem lại nhiều p dụng rộng ri trong cc lĩnh vực khc nhau. Sự pht hiện quan trọng v gip hiểu được tnh bất ổn NST pht triển như thế no trong tế bo ung thư, tức l cc phần của NST được sắp xếp lại, biến mất hoặc phn bố khng đều? ra sao trong tế bo con. C khả năng những thay đổi NST ấy l hệ quả của sự khiếm khuyết trong kiểm sot chu trnh tế bo. Người ta đ chứng minh rằng cc gen chi phối phn tử CDK v cyclin c thể tc động như cc gen sinh ung thư. Phn tử CDK v cyclin cn hợp tc với cc sản phẩm của gen ức chế khối u (v dụ gen p53 v Rb) trong chu trnh tế bo.

Cc pht hiện về chu trnh tế bo sắp được p dụng vo chẩn đon ung bướu. Tăng nồng độ phn tử CDK v cyclin đi khi được tm thấy trong cc khối u ở người, như ung thư v v u no. Về lu di, những pht hiện ny cn mở ra những nguyn l mới cho liệu php ung thư. Hiện nay, cc thử nghiệm lm sng đang được thực hiện với cc chất ức chế phn tử CDK.

BS Nguyễn Triển bin dịch theo Thng co bo ch 8/10/2001 của Nobel Foundation